Thuốc Ivabradine: Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ và lưu ý khi dùng

Thành phần và cơ chế tác dụng

Ivabradine là chất làm giảm chuyên biệt nhịp tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền trong nhĩ, trong nhĩ-thất, sự tái cực thất hoặc co cơ tim.

Ivabradine cũng có thể tương tác với dòng điện Ih ở võng mạc, rất giống với dòng If ở tim. Dòng Ih này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói.
Trong các trường hợp bị kích thích (ví dụ thay đổi nhanh chóng độ sáng), việc ivabradine ức chế một phần dòng Ih khiến cho bệnh nhân có thể gặp hiện tượng chói sáng. Hiện tượng chói sáng (phosphene) được mô tả là tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.

Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradine ở người là giảm nhịp tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích giảm nhịp tim với liều tới 20 mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút.
Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 lần một phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này làm giảm gánh nặng khi tim hoạt động và giảm nhu cầu oxy cho cơ tim.

Ivabradine không ảnh hưởng tới dẫn truyền trong tim, tới co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc sự tái cực của tâm thất.
Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradine không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ- thất hoặc trong thất, không làm biến đổi đoạn QT trên điện tâm đồ.

Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân suất tống máu của thất trái ở trong khoảng 30% và 45%), ivabradine không có tác hại nào đối với phân suất tống máu.

Hiệu lực chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ của Procoralan được nghiên cứu trong 5 thử nghiệm mù kép chọn ngẫu nhiên (3 so với giả dược, 1 so vơi atenolol, 1 so với amlodipin). Những thử nghiệm này bao gồm tổng cộng 4111 bệnh nhân có đau thắt ngực mạn tính ổn định, trong số này có 2617 người uống ivabradine.

Ivabradine với liều mỗi lần 5 mg, mỗi ngày 2 lần, có hiệu lực trên các thông số làm test gắng sức trong vòng 3-4 tuần điều trị. Hiệu lực được xác định với liều mỗi lần 7,5 mg, ngày 2 lần. Đặc biệt, lợi ích tăng thêm với liều trên 5 mg, mỗi ngày hai lần, được xác định qua nghiên cứu quy chiếu có kiểm soát, so sánh với atenolol: tổng thời gian gắng sức vào cuối liều tăng khoảng 1 phút sau một tháng điều trị với liều mỗi lần 5 mg, ngày 2 lần và được cải thiện thêm khoảng 25 giây sau khi điều trị thêm 3 tháng với liều tăng lên mỗi lần 7,5 mg, ngày 2 lần. Trong nghiên cứu này, các lợi ích chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ của ivabradine được xác định trên bệnh nhân 65 tuổi. Hiệu lực của liều 5 và 7,5 mg mỗi ngày 2 lần là nhất quán qua các nghiên cứu về các thông số test gắng sức (tổng thời gian gắng sức, thời gian xuất hiện cơn đau thắt ngực, thời gian làm giảm được 1 mm đoạn ST) và kết hợp với giảm khoảng 70% tần số các cơn đau thắt ngực. Chế độ uống ivabradine 2 lần mỗi ngày đã cho hiệu lực không thay đổi trong 24 giờ.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, so sánh với giả dược trên 889 bệnh nhân cho thấy Ivabradine khi phối hợp với Atenolol 50mg/ngày cho thấy mang lại hiệu quả cộng thêm trên tất cả các chỉ số của test gắng sức ngay cả ở thời điểm hiệu lực của thuốc là thấp nhất (12 giờ sau khi uống).

Trong một nghiên cứu trên 725 bệnh nhân, chọn ngẫu nhiên và so sánh với giả dược, thấy ivabradine không có hiệu cộng thêm khi phối hợp với amlodipine vào cuối liều (12 giờ sau khi uống thuốc), nhưng có hiệu lực ở mức định liều (3-4 giờ sau khi uống).

Hiệu lực của ivabradine được duy trì trong suốt thời gian điều trị 3 hoặc 4 tháng trong các thử nghiệm về hiệu lực. Không có chứng cứ về dung nạp dược lý học (mất hiệu lực) xảy ra trong quá trình điều trị hoặc hiện tượng dội ngược sau khi ngưng thuốc đột ngột. Tác dụng chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ của ivabradine đi kèm với tác dụng giảm nhịp tim phụ thuộc liều lượng và giảm rõ rệt về tích số tần số huyết áp (tần số tim x huyết áp tâm thu) khi nghỉ ngơi và khi gắng sức. Tác dụng của thuốc này trên huyết áp và sự đề kháng mạch ngoại biên hầu như không thấy và không có ý nghĩa lâm sàng.

Sự giảm tần số tim kéo dài đã được chứng minh với bệnh nhân dùng ivabradine trong ít nhất 1 năm (n=713). Không nhận thấy thuốc này có ảnh hưởng tới chuyển hóa glucose và lipid.

Hiệu lực của ivabradine chống đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ cũng được xác định trên bệnh nhân tiểu đường (n=457) với các thông số an toàn tương tự khi so sánh với dân số chung.

Dạng bào chế, hàm lượng và giá thuốc

Thuốc được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng 5mg, 7,5mg

Ivabradine 7,5mg là một sản phẩm của Công ty cổ phần dược phẩm SAVI (SAVIPHARM), được bán phổ biến tại các cơ sở bán thuốc trên toàn quốc. Giá 1 viên vào khoảng 6830 vnđ, hoặc có thể thay đổi tùy vào từng nhà thuốc.

Chỉ định và chống chỉ định thuốc

Chỉ định 

Ivabradine thường dùng để điều trị cơn đau thắt ngực 

Ivabradine được chỉ định để điều trị triệu chứng cơn đau thắt ngực ổn định mãn tính ở:

• Người lớn mắc bệnh mạch vành có nhịp xoang bình thường và nhịp tim ≥ 70 nhịp/phút.
• Người lớn không thể dung nạp hoặc có chống chỉ định sử dụng thuốc chẹn beta hoặc kết hợp với thuốc chẹn beta ở những bệnh nhân được kiểm soát không đầy đủ với liều thuốc chẹn beta tối ưu.

Ivabradine được chỉ định trong suy tim mãn tính theo NYHA (Hội tim mạch New York) độ II đến độ IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở bệnh nhân nhịp xoang và nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm cả liệu pháp chẹn beta hoặc khi liệu pháp chẹn beta có chống chỉ định hoặc không được sử dụng.

Chống chỉ định 

• Quá mẫn với hoạt chất.
• Nhịp tim khi nghỉ ngơi dưới 70 nhịp/phút trước khi điều trị.
• Sốc tim. Nhồi máu cơ tim cấp. Suy tim cấp tính hoặc không ổn định. Đau thắt ngực không ổn định.
• Hạ huyết áp nghiêm trọng (< 90/50 mmHg).
• Suy gan nặng.
• Hội chứng xoang bệnh lý. Block nút xoang. Block nhĩ thất độ 3.
• Phụ thuộc vào máy tạo nhịp tim (nhịp tim do máy tạo nhịp tim áp dụng riêng).
• Kết hợp với các chất ức chế cytochrom P450 3A4 mạnh như thuốc chống nấm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh macrolide (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), chất ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone.
• Kết hợp với verapamil hoặc diltiazem là những chất ức chế CYP3A4 vừa phải có đặc tính làm giảm nhịp tim.
• Phụ nữ mang thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng sinh con không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.

Liều lượng và cách sử dụng

Cách dùng

Viên nén phải được uống hai lần mỗi ngày, tức là một lần vào buổi sáng và một lần vào buổi tối trong bữa ăn

Liều dùng

Người lớn

Điều trị triệu chứng cơn đau thắt ngực ổn định mãn tính

• Liều khởi đầu của ivabradine không được vượt quá 5 mg x 2 lần/ngày ở bệnh nhân dưới 75 tuổi.
• Sau ba đến bốn tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, nếu liều ban đầu được dung nạp tốt và nếu nhịp tim lúc nghỉ vẫn trên 60 nhịp/phút, có thể tăng liều lên liều cao hơn tiếp theo ở bệnh nhân dùng 2,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Liều duy trì không được vượt quá 7,5 mg x 2 lần/ngày.
• Nếu không có cải thiện về các triệu chứng đau thắt ngực trong vòng 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị, nên ngừng điều trị ivabradine.
• Ngoài ra, việc ngừng điều trị nên được xem xét nếu chỉ có đáp ứng triệu chứng hạn chế và khi không có sự giảm nhịp tim khi nghỉ ngơi có liên quan về mặt lâm sàng trong vòng ba tháng.
• Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim giảm xuống dưới 50 nhịp một phút (bpm) khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân gặp các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp, thì liều phải được điều chỉnh giảm xuống kể cả liều thấp nhất 2,5 mg x 2 lần/ngày. Sau khi giảm liều, cần theo dõi nhịp tim.
• Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại mặc dù đã giảm liều

Điều trị suy tim mãn tính

• Việc điều trị chỉ được bắt đầu ở bệnh nhân suy tim ổn định. Khuyến cáo rằng bác sĩ điều trị nên có kinh nghiệm trong việc quản lý bệnh suy tim mãn tính.
• Liều khởi đầu thông thường được khuyến cáo của ivabradine là 5 mg x 2 lần/ngày. Sau hai tuần điều trị, có thể tăng liều lên 7,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ liên tục trên 60 bpm hoặc giảm xuống 2,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim nghỉ liên tục dưới 50 bpm hoặc trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp. Nếu nhịp tim từ 50 đến 60 nhịp/phút, nên duy trì liều 5 mg x 2 lần/ngày.
• Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim giảm liên tục dưới 50 nhịp mỗi phút (bpm) khi nghỉ ngơi hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, liều phải được điều chỉnh xuống liều thấp hơn tiếp theo ở bệnh nhân dùng 7,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày. Nếu nhịp tim tăng liên tục trên 60 nhịp mỗi phút khi nghỉ ngơi, có thể tăng liều lên liều trên tiếp theo ở những bệnh nhân dùng 2,5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 5 mg hai lần mỗi ngày.
• Phải ngừng điều trị nếu nhịp tim vẫn dưới 50 bpm hoặc các triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn còn.

Trẻ em

• Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ivabradine trong điều trị suy tim mãn tính ở trẻ em dưới 18 tuổi.

Đối tượng khác

Ở những bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc liều khởi đầu thấp hơn (2,5 mg x 2 lần/ngày) trước khi chuẩn độ lên nếu cần.

Suy thận

• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận và độ thanh thải creatinin trên 15 ml/phút
• Không có dữ liệu ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 15 ml/phút. Do đó, nên sử dụng ivabradine một cách thận trọng ở đối tượng này.

Suy gan

• Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Cần thận trọng khi sử dụng ivabradine cho bệnh nhân suy gan trung bình. Ivabradine không được chỉ định sử dụng cho bệnh nhân suy gan nặng, vì nó chưa được nghiên cứu trên dân số này và dự đoán sẽ có sự gia tăng lớn về phơi nhiễm toàn thân.

Tác dụng phụ

Thuốc có thể gây ra các tác dụng phụ bao gồm:

• Chứng rối loạn thị giác bất ngờ;
• Mờ mắt;
• Nhịp tim chậm;
• Nghẽn tâm thất độ 1;
• Nhức đầu (thường trong tháng đầu tiên điều trị);
• Chóng mặt;
• Huyết áp không kiểm soát được;
• Ngất xỉu;
• Cảm thấy yếu hoặc mệt mỏi;
• Hạ huyết áp;
• Đánh trống ngực;
• Ngoại tâm thu trên thất;
• Nhịp tim bất thường;
• Khó thở;
• Chóng mặt;
• Rối loạn đường ruột (buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, đau bụng);
• Phát ban;
• Phù mạch;
• Chuột rút;
• Tăng bạch cầu ưa axit;
• Nồng độ creatinine trong máu tăng;
• Tăng axit uric trong máu;
• Vấn đề về thị lực;
• Nghẽn tim cấp độ 2 hoặc 3, hội chứng nút xoang hoặc rung nhĩ.

Đây không phải là danh mục đầy đủ tất cả các tác dụng phụ và có thể xảy ra những tác dụng phụ khác. Nếu bạn có bất kỳ thắc mắc nào về tác dụng phụ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ.

Lưu ý khi sử dụng

Lưu ý chung

• Ivabradine không có hiệu quả trong điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn nhịp tim và có khả năng mất tác dụng khi xảy ra rối loạn nhịp nhanh (ví dụ nhịp nhanh thất hoặc trên thất).
• Cần thận trọng ở những bệnh nhân bị viêm võng mạc sắc tố.
• Nên tránh sử dụng ivabradine ở những bệnh nhân có hội chứng kéo dài QT bẩm sinh hoặc được điều trị bằng các sản phẩm thuốc kéo dài QT. Nếu cần phối hợp, cần theo dõi tim chặt chẽ.

Khi điều chỉnh điều trị được thực hiện ở bệnh nhân suy tim mãn tính được điều trị bằng ivabradine, huyết áp phải được theo dõi ở một khoảng thời gian thích hợp.

Lưu ý với phụ nữ có thai

Ivabradine chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.

Lưu ý với phụ nữ cho con bú

Ivabradine chống chỉ định trong thời kỳ cho con bú.

Lưu ý khi lái xe và vận hành máy móc

Ivabradine có thể gây ra hiện tượng mắt chói sáng thoáng qua (phosphenes). Cần tính đến khả năng này khi lái xe hoặc sử dụng máy móc trong những trường hợp có thể xảy ra sự thay đổi cường độ ánh sáng đột ngột, đặc biệt là khi lái xe vào ban đêm.

Tương tác thuốc 

Thuốc ivabradine có thể làm thay đổi khả năng hoạt động của thuốc khác mà bạn đang dùng hoặc gia tăng ảnh hưởng của các tác dụng phụ. Để tránh tình trạng tương tác thuốc, tốt nhất là bạn viết một danh sách những thuốc bạn đang dùng (bao gồm thuốc được kê toa, không kê toa, thảo dược và thực phẩm chức năng) và cho bác sĩ hoặc dược sĩ xem. Để đảm bảo an toàn khi dùng thuốc, bạn không tự ý dùng thuốc, ngưng hoặc thay đổi liều lượng của thuốc mà không có sự cho phép của bác sĩ.

Những thuốc có thể tương tác với thuốc ivabradine bao gồm:

• Thuốc trị loạn nhịp tim;
• Thuốc chống trầm cảm;
• Thuốc chống sốt rét;
• Một số loại kháng sinh nhất định, ví dụ như erythromycin, clarithromycin, moxifloxacin hoặc pentamidine;
• Một số thuốc chống loạn thần nhất định, ví dụ như pimozide, sertindole, thioridazine, haloperidol;
• Cisapride;
• Methadone;
• Ranolazine;
• Tolterodine;
• Vardenafil;
• Thuốc kháng nấm nhóm azole;
• Kháng sinh nhóm macrolid;
• Nefazodone;
• Các chất ức chế protease nhiễm HIV;
• Diltiazem và verapamil;
• Thuốc an thần;
• Phenytoin;
• Rifampicin.

Thức ăn, rượu và thuốc lá có thể tương tác với vài loại thuốc nhất định. Hãy tham khảo ý kiến bác sĩ về việc uống thuốc cùng thức ăn, rượu và thuốc lá.

Bạn cần thận trọng khi dùng thuốc này với bưởi hoặc nước ép bưởi.

Tình trạng sức khỏe của bạn có thể ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc này. Báo cho bác sĩ biết nếu bạn có bất kỳ vấn đề sức khỏe nào, đặc biệt là:

• Giảm chức năng gan;
• Giảm chức năng thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 15ml/phút);
• Hạ huyết áp;
• Suy tim nặng;
• Nhịp tim bất thường;
• Viêm võng mạc sắc tố.

Bảo quản thuốc

Bạn nên bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ẩm và tránh ánh sáng. Không bảo quản trong phòng tắm hoặc trong ngăn đá. Bạn nên nhớ rằng mỗi loại thuốc có thể có các phương pháp bảo quản khác nhau. Vì vậy, bạn nên đọc kỹ hướng dẫn bảo quản trên bao bì hoặc hỏi dược sĩ. Giữ thuốc tránh xa tầm tay trẻ em và thú nuôi.

Làm gì khi dùng quá liều, quên liều?

Quá liều và độc tính

Quá liều có thể dẫn đến nhịp tim chậm nghiêm trọng và kéo dài.

Cách xử lý khi quá liều

Nhịp tim chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại khoa chuyên môn. Trong trường hợp nhịp tim chậm với khả năng dung nạp huyết động kém, có thể xem xét điều trị triệu chứng bao gồm các sản phẩm thuốc kích thích beta tiêm tĩnh mạch như isoprenaline. Tạo nhịp tim tạm thời có thể được tiến hành nếu cần thiết.

Quên liều và xử trí

Nếu một liều bị bỏ lỡ, hãy dùng liều tiếp theo vào thời gian thường ngày theo lịch trình; không tăng gấp đôi liều lượng.